当初，董卓信任尚书周毖、城门校尉伍琼等人，任用他们举荐的韩馥、刘岱、孔伷、张咨、张邈等人，离开京城前往各州郡担任刺史或太守等职。
初平元年（公元190年），韩馥、刘岱等人到任，与袁绍、曹操等人结为联盟，纷纷举义兵讨伐董卓。
董卓听说韩馥、刘岱等人反叛，认为周毖、伍琼与韩馥等人串通勾结，出卖自己，于是诛杀周毖与伍琼两人。
当时，河内郡太守王匡屯兵在河阳津，准备进兵洛阳讨伐董卓。董卓派遣一支疑兵正面进攻，假装要从平阴渡过黄河，又暗中调集精锐部队悄悄从洛阳北面的小平津北渡黄河，绕到王匡军队后面，出其不意地发起攻击。王匡的军队在河阳津北被打得大败，几乎全军覆没。
崤山以东地区各州郡纷纷起兵讨伐董卓，董卓心中恐惧。初平元年（公元190年）二月，董卓让汉献帝及公卿百官离开洛阳，迁都长安。
汉献帝的车驾离开后，董卓又下令纵火焚烧洛阳的宫殿，烧毁官舍、民房无数；董卓又将历代皇帝陵墓挖开，掠夺陵墓中的殉葬宝物。
次年，长沙郡太守孙坚进兵阳人，董卓派遣部将胡轸、吕布攻打孙坚，反被孙坚击败。
董卓畏惧孙坚勇猛，派遣部将李傕拜访孙坚请求和谈，遭到拒绝。孙坚率军在洛阳附近进攻董卓，董卓败走，放弃洛阳。
初平二年（公元191年）四月，董卓率兵抵达长安，自任太师，号称“尚父”，他所使用的车驾服饰等，都与天子无异。
董卓又任命弟弟董旻为左将军，封鄠侯；他兄长的儿子董璜，兼任侍中、中军校尉，负责指挥京城的防守军队；董氏宗族及亲属，全都在朝廷担任要职。
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