刘璋怒而杀掉张鲁的母亲和弟弟，并派遣将领庞羲等人进攻张鲁，但是都被张鲁打败。
由于张鲁的部署多为巴郡人，刘璋又派庞羲为巴郡太守，领兵抵御张鲁。
而张鲁则顺势袭取了巴郡，张鲁以五斗米道教化人民，建立政教合一的政权，稳定社会局势，而后称雄于巴郡、汉中地区近三十年。
张鲁在自己的治地以“师君”自称，用鬼道去教化当地的百姓。
那些前去跟张鲁学道的人，叫作“鬼卒”，而那些已经对张鲁之道笃信不疑的信徒，则被称作“祭酒”，这些祭酒座下又各自统有教民。
其中，统领教民最多的被称为“治头大祭酒”。祭酒们教导教民要诚实守信，不允许欺骗和不法行为；
他们要求生病的人忏悔个人过错，而后为他祈祷；祭酒们还各在路旁修建义舍，这些义舍类似于官家设在路上的驿站，其中悬挂有米、肉，供给来往旅客。
而食用者应当根据自己饭量吃饱，如果食用过多，鬼神就会让其生病；
教民倘若触犯法令有三次被赦免的机会，而后仍不改者将会遭到刑罚；
此外，由于张鲁所辖的境内不设置县官长吏，仅用祭酒治理众事政务，汉人和少数民族都乐于接受，对他很是信从。
汉朝末年，朝廷由于难以讨平张鲁，索性派遣使者前往益州（今四川，重庆，云南，贵州，汉中大部分地区），任命他为镇民中郎将，兼任汉宁郡太守（今陕西汉中市），允许他向朝廷进贡。
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